Se Rapture gjennom øynene til Subject Delta, en fryktinngytende Big Daddy-prototype som har lagt ut på et oppdrag på liv og død for å redde Little Sister, som er savnet. Det har gått åtte år siden hendelsene i det første Bioshock, og innvånerne i Rapture har samlet seg i en forskrudd sekt. Ved hjelpe av enda flere Plasmidetyper må du kjempe deg gjennom en rekke nye fiender og komme deg gjennom den storslåtte Art Deco-arkitekturen i Rapture for å krysse havbunnen, mens du hele tiden jaktes på av en helt ny generasjon ekstremt mektige byttejegere: Big Sisters.
Inkluderer også:
Minerva's Den - Avdekk mysteriene som ligger lagret i datasentralen i Rapture, hvor en allvitende maskin døpt The Thinker har kommet i feil hender.
Protector Trials - Velg blant spesialsammensatte utrustninger og se hvor lenge du klarer å holde Little Sister trygg fra bølger av ravende gale angripere i en rekke kampbaserte scenarier.